チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害薬

专利摘要:
本発明は、チアゾールおよびオキサゾール化合物、それを含む組成物、ならびにその調製方法および医薬品としてのそれらの使用方法を提供する。
公开号:JP2011506454A
申请号:JP2010538058
申请日:2008-12-04
公开日:2011-03-03
发明作者:アジャベン，ジョージ；ウォーターソン，アレックス，グレゴリー；ディッカーソン，スコット，ハワード；デイビス−ワード，ロンダ；ビフルコ，ニール；ペトロフ，キンバリー；ホーンバーガー，キース；ユーリング，デヴィッド，エドワード；レアウルト，タラ，レナエ
申请人:グラクソスミスクライン エルエルシー；
IPC主号:C07D413-04

专利说明:

[0001] 本発明は、チアゾールおよびオキサゾール化合物、それを含む組成物、およびその調製方法、ならびにそのような化合物および組成物の使用法に関する。]
背景技術

[0002] 受容体チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼは、細胞シグナル経路に関係付けられてきた。この経路は、タンパク質内で、それぞれ、チロシンまたはセリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を通じて細胞機能、分割、増殖、分化、および死（アポトーシス）を制御する。シグナル伝達では、例えば、細胞外シグナルは、膜受容体が活性化することによって伝達され、無制御なシグナル伝達を回避するために、タンパク質のリン酸化カスケード、およびタンパク質の脱リン酸化事象の複雑な演出（choreography）を使用し増幅し伝播する。これらのシグナル経路は、複雑で、かつかみ合ったキナーゼ経路によって高度に調節されていることが多く、その経路では、各キナーゼは、それ自体、１個もしくは複数の他のキナーゼおよびタンパク質ホスファターゼにより調節されているであろう。これらの精密に調整されたシステムの生物学的重要性は、様々な細胞増殖性疾患と、チロシンまたはセリン／トレオニンキナーゼが介在する様々な細胞シグナル経路の１個もしくは複数にある欠陥とが関連付けられてきたことである。]
[0003] 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、それ自体を含む、様々なタンパク質中のある種のチロシルアミノ酸残基のリン酸化を触媒し、それによって細胞の成長、増殖、および分化を支配する。ＲＴＫのＥｒｂＢファミリーには、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４が含まれる。ＥｒｂＢファミリーキナーゼの異常な活性は、乾癬、リューマチ性関節炎、気管支炎、および数種の癌を含む一連の過剰増殖性疾患に関係付けられてきた。ＥｒｂＢファミリーのＲＴＫの生物学的役割、および異なる疾患状態でのその関わりは、例えば、（非特許文献１）、（非特許文献２）、（非特許文献３）、（非特許文献４）、（非特許文献５）、および（非特許文献６）で考察されている。特に、高いＥＧＦＲ活性は、非小細胞肺癌、扁平細胞肺癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部扁平細胞癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、膵癌、甲状腺癌、グリア癌、頚部癌、および卵巣癌［（非特許文献３）、（非特許文献４）、（非特許文献５）、（非特許文献６）］および肝細胞癌［（非特許文献７）および（非特許文献８）］に関与してきた。さらに、ＥｒｂＢ２の過剰発現および／または変異は、以下の疾患に関係付けられてきた：
バレット腺癌（非特許文献９）、
膀胱癌（非特許文献１０）、
乳癌（非特許文献１１）、
神経膠芽腫、星細胞腫、上衣細胞腫および多形神経膠芽腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍［（非特許文献１２）、（非特許文献１３）、および（非特許文献１４）］、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍、
食道癌、胃食道、および唾液腺粘表皮癌を含む胃癌［（非特許文献１５）、（非特許文献１６）、（非特許文献１７）、および（非特許文献１８）］、
頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌（非特許文献１９）、
小細胞肺癌（非特許文献２０）および非小細胞肺癌（非特許文献２１）を含む肺癌（非特許文献２２）、
黒色腫（非特許文献２３）、
卵巣癌（非特許文献２４）および子宮体癌［（非特許文献２５）および（非特許文献２６）］、
膵内分泌腫瘍（非特許文献２７）、
腎臓癌（非特許文献２８）および（非特許文献２９））、および
子宮肉腫［（非特許文献３０）、および（非特許文献３１）］を含む子宮癌。]
[0004] 癌でのＥｒｂＢファミリーキナーゼの役割に関連する事象の時刻表（timeline）は、（非特許文献３２）に見い出されよう。これらの癌でＥｒｂＢファミリーキナーゼが果たす役割、およびクリニックでのこれらのキナーゼ阻害薬の相対的な成果によって、一種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害薬が、そのような癌の治療に有用であろうことは広く認められている。]
[0005] ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２を含む数種のＲＴＫの下流には、数個のシグナル経路、中でもＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫキナーゼ経路がある。現在、増殖因子、ホルモン、サイトカインなどに応答したＲａｓＧＴＰ加水分解酵素タンパク質もしくは他の上流キナーゼ活性化によって、Ｒａｆキナーゼのリン酸化および活性化が刺激を受けることが分かっている。次いで、これらのキナーゼが、細胞内タンパク質キナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し活性化し、それにより、他のタンパク質キナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２が順次リン酸化し活性化される。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路または細胞質カスケードとしても知られるこのシグナル経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を媒介する。その究極の機能は、細胞膜での受容体活性と、細胞増殖、分化、および生存を支配する、他の膜結合の細胞質標的または核標的の変化とをつなぐことである。ＭＡＰＫ経路を持続的かつ構成的に活性化し、最終的には細胞分裂および生存を増加させうる様々なＲａｓ ＧＴＰ加水分解酵素とＢ−Ｒａｆキナーゼの変異が同定されている。この結果として、これらの変異は、広範囲のヒト癌の樹立、発生、および進行に強く結び付けられてきた。シグナル伝達におけるＲａｆキナーゼ、特にＢ−ＲａｆのＲａｆキナーゼの生物学的役割は、（非特許文献３３）、（非特許文献３４）、（非特許文献３５）、（非特許文献３６）、（非特許文献３７）、および（非特許文献３８）に記載されている。]
[0006] ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を活性化するＢ−Ｒａｆキナーゼの自然発生変異は、ヒト黒色腫（非特許文献３３）および甲状腺癌［（非特許文献３９）および（非特許文献４０）］で高い割合で見つかり、以下の疾患でも低いが依然として顕著な頻度で見つかっている。]
[0007] バレット腺癌［（非特許文献４１）および（非特許文献４２）］、
胆道癌（非特許文献４３）、
乳癌（非特許文献３３）、
子宮頚癌（非特許文献４４）、
胆管癌（非特許文献４５）、
神経膠芽腫、星細胞腫および上衣細胞腫［（非特許文献４６）、（非特許文献３３）、および（非特許文献４１）］などの原発性ＣＮＳ腫瘍；ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍、
大腸癌を含む直腸結腸癌［（非特許文献４７）、（非特許文献３３）および（非特許文献４８）］、
胃癌（非特許文献４９）、
頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌［（非特許文献５０）および（非特許文献５１）］、
白血病（非特許文献４１）、特に急性リンパ性白血病［（非特許文献４１）および（非特許文献５２）］、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）［（非特許文献５３）、および（非特許文献５４）］、骨髄異形成症候群（非特許文献５４）および慢性骨髄性白血病（非特許文献５５）；ホジキンリンパ腫（非特許文献５６）、非ホジキンリンパ腫（非特許文献５７）、巨核芽球白血病（非特許文献５８）および多発性骨髄腫を含む血液癌（非特許文献５９）、
肝細胞癌（非特許文献４１）、
小細胞肺癌（非特許文献６０）および非小細胞肺癌（非特許文献３３）を含む肺癌［（非特許文献６１）、（非特許文献５０）および（非特許文献３３）］、
卵巣癌［（非特許文献６２）および（非特許文献３３）］、子宮体癌［（非特許文献４１）、および（非特許文献４４）］、
膵癌（非特許文献６３）、
下垂体腺腫（非特許文献６４）、
前立腺癌（非特許文献６５）、
腎臓癌（非特許文献６６）、
肉腫（非特許文献３３）、および
皮膚癌［（非特許文献６７）および（非特許文献３３）］。]
[0008] ｃ−Ｒａｆの過剰発現は、ＡＭＬ［（非特許文献６８）、および（非特許文献６９）］および赤白血病（非特許文献７０）に結び付けられてきた。]
[0009] これらの癌でのＲａｆファミリーキナーゼが果たす役割、およびＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の阻害を特異的に標的とする薬剤（非特許文献７１）を含め、一連の前臨床剤および治療剤を用いての探索的研究により、一般に、一種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの阻害薬が、そのような癌の治療に有用であろうことは受け入れられている。]
[0010] ２００３年１０日４月に公開されたSyngentaへの（特許文献１）は、次式の殺真菌剤化合物またはその塩について説明している。]
[0011] ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロクスアルキル（hydroxalkyl）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または基−ＣＯ−Ｒ９、−ＣＯ−ＯＲ１０、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロクスアルキル（ｈｙｄｒｏｘａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、または基−ＣＯ−Ｒ９であり、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素と一緒に、環員として酸素もしくは硫黄を含み、または基−Ｎ＝ＣＲ９−ＮＲ１０Ｒ１１を形成しうる、任意に置換されているＮ結合飽和もしくは不飽和Ｎ環系を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロクスアルキル（hydroxalkyl）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル−Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または基−ＣＯ−Ｒ９、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ９、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯ−Ｒ９、−Ｃ（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−）−Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）−Ｒ９または−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、各々が独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシを含む群から選択した１個から３個の置換基によって任意に置換されている、チエニル、ピリジニルまたはアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または基−ＣＯ−Ｒ９または−ＣＯ−ＯＲ１０であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールまたはヘテロアリールである］
２００４年５月２７日に公開されたCyclacel Ltd.への（特許文献２）は、次式の抗ウイルス化合物および製薬上許容されるその塩について説明している。]
[0012] ［式中、
（Ａ）Ｘ１およびＸ２の１個がＳであり、Ｘ１およびＸ２の他方がＮであり、
「ａ」は一重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」および「ｆ」は、チアゾリル環を形成するために一重もしくは二重結合であり、
Ｒ２は、独立して、Ｒ１およびＲ３について以下に定義した通りであり、あるいは
（Ｂ）Ｘ１およびＸ２の１個がＳであり、Ｘ１およびＸ２の他方がＮＲ９であり、
「ａ」および「ｄ」は、それぞれ二重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」および「ｆ」は、それぞれ一重結合であり、
Ｒ２は、オキソであり、
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり、
その際、
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ＝ＣＨであり、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アリール）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アリール）２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ−Ｒ’、またはＣＯ−アリールであり、その際、前記アルキル基、ＮＨ−アリール基、ＣＯＯ−アルキル基、ＮＨ−アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、および複素環基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から選択した１個もしくは複数の基によってさらに置換されていてよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｈ、任意に置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ’、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｎ（Ｒ’）３＋、Ｎ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｒ’、ＣＯＮ−（Ｒ’）（Ｒ”）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、または（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｍＯＲ”‘であり、その際、ｎは０、１、２もしくは３であり、ｍは１、２もしくは３であり、
その際、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、同じでも、または異なってよい置換もしくは非置換アルキル基もしくはアルケニル基である］
２００４年５月２７日に公開されたCyclacel Lmtdへの（特許文献３）、および２００５年１２月８日に公開された同じくCyclacel Lmtdへの同（特許文献４）を参照されたい。]
[0013] ２００４年７月８日に公開されたCyclacel Lmtd.への（特許文献５）は、糖尿病およびＣＮＳ疾患、脱毛症、循環器病および脳卒中を治療するための次式で表される化合物について説明している。]
[0014] ［式中、
（Ａ）ＸおよびＹの１個はＳであり、他方はＮであり、または
ＸおよびＹの１個はＮＨもしくはＮ−Ｒ５であり、他方はＣ−Ｒ６であり、
「ａ」は一重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」および「ｆ」は、ヘテロアリール環を形成するために一重もしくは二重結合であり、
Ｒ１は、Ｒ７であるが、但しＲ１は、ＨまたはＭｅ以外であり、あるいは
（Ｂ）ＸおよびＹの１個はＳであり、他方はＮＨまたはＮ−Ｒ５であり、
「ａ」および「ｄ」は、それぞれ二重結合であり、かつ
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」および「ｆ」は、それぞれ一重結合であり、
Ｒ１はオキソであり、かつ
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立してＨまたはＲ７であり、
Ｒ７は、基（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８［式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、その際、Ｒ８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−ヘテロアリール、ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ−アリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキルから選択され、その際、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２およびＣＦ３から選択した１個もしくは複数の基によって任意に置換されている。］]
[0015] ＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０２９２４９
ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０４３４６７
ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４３９５３
ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１６０２５
ＰＣＴ公開２００４／０５６３６８]
先行技術

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Zebisch et la., Cell. Mol. Life Sci. (2006)
King A.J.ら, (2006) Cancer Res. 66:11100−11105]
課題を解決するための手段

[0017] 本発明の第１態様では、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。]
[0018] 〔式中、
Ｙは、ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉから選択される部分であり、]
[0019] ［式中、
ａは、０、１、２もしくは３であり、
各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−Ｒ５−ＣＮから独立して選択され、
ｆは、０、１もしくは２であり、
Ｑ１は、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−であり、
環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
ｂは、０もしくは１であり、
Ｗ１は、ＯまたはＳであり、
Ｑ２は、結合または−Ｎ（Ｈ）−である］
ｃは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、−Ｒ５−シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ５−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
［その場合、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ＳＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２からそれぞれ独立して選択した１もしくは２個の置換基によって、前記シクロアルキルのそれぞれは任意に置換されている］
ｄは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
各Ｐｈは、同一かもしくは異なり、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている独立したフェニルであるが、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｈｅｔは、同一かもしくは異なり、かつ４〜６員の複素環から独立して選択され、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンであり、
環Ｂは、フェニル、９〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、および９〜１０員のヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、
［その場合、環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択された場合、
ｅは０、１、２もしくは３であり、そして
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、そして
環Ｂが、９〜１０員のアリールまたは９〜１０員のヘテロアリールである場合、
ｅは０、１もしくは２であり、
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている］
各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環またはヘテロアリールであり、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつそれぞれ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環および５〜７員のヘテロアリールから選択され、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１もしくは２個の追加の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ６および各Ｒ７は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである〕
第２態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物を提供する。]
[0020] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第３態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ−ａ）または（Ｉ−ｉ−ｂ）の化合物を提供する。]
[0021] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第４様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）、または（Ｉ−ｉｉ−ｄ）の化合物を提供する。]
[0022] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第５態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ−１）の化合物を提供する。]
[0023] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
第６様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）の化合物を提供する。]
[0024] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
本発明の第７態様では、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0025] 第８態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、さらに、製薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤の１種もしくは複数を含む。]
[0026] 本発明の第９態様では、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）または製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での感受性新生物の治療方法を提供する。感受性新生物には、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌が含まれる。]
[0027] 本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物もしくは製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療方法を提供する。]
[0028] 本発明の別の態様では、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での感受性新生物の治療方法を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0029] 本発明の別の態様では、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物での、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療方法を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0030] 本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉであり、他の変数は全て、本明細書で定義した通りである）（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）を調製する方法を提供する。その方法は、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）または（ＸＸＶＩ）の化合物と、]
[0031] ［式中、Ｒ１０は、ハロまたはチオメチルであり、
式（ＶＩＩＩ）のＹは、部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、
Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、
環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、
かつ他の変数は全て、先に定義した通りである］
式（ＩＸ）のアニリン：]
[0032] とを反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、部分ｉ、ｉｉまたはｉｉｉである）または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式、特に式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物を調製するステップを含む。]
[0033] 本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、他の変数は全て、本明細書で定義した通りである）を調製する方法を提供する。その方法は、式（ＸＩＶ）の化合物と、]
[0034] （式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである）
式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物：]
[0035] （式中、環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、ＬＧは好適な脱離基である）
または式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物：]
[0036] とを反応させて、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ｉｉ）または（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物（式中、Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−である）を調製するステップを含む。]
[0037] 本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、他の変数は全て、本明細書で定義した通りである）（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）を調製する方法を提供する。その方法は、
式（ＸＸＸＩ）の化合物と、]
[0038] 好適なブロム化剤とを反応させ、続いて
ｉ）チオ尿素、
ｉｉ）ホルムアミド、
ｉｉｉ）アミド、
ｉｖ）チオアミド、または
ｖ）尿素、
の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式）を調製するステップを含む。]
[0039] 本発明の別の態様では、治療に使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。]
[0040] 別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。]
[0041] 別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。]
[0042] 別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用するための、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0043] 別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0044] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する薬物の調製における、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩の使用を提供する。]
[0045] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する薬物の調製における、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩の使用を提供する。]
[0046] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）を治療する薬物を調製するための、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の使用を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0047] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌を治療する薬物を調製するための、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩の使用を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0048] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。]
[0049] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する式（Ｉ）（本明細書に記載した任意の特定の下位一般式を含む）の化合物または製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。]
[0050] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0051] 本発明の別の態様では、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、または甲状腺癌の治療に使用する、以下の化合物から選択される化合物および製薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。]
[0052] 本発明のこれらの態様や他の態様を、さらに以下、発明を実施するための最良の形態および実施例に記載する。]
[0053] 本明細書で使用する限り、「ＥｒｂＢファミリーキナーゼ」という用語は、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１としても知られている）、ＥｒｂＢ２、およびＥｒｂＢ４を含むＥｒｂＢキナーゼをさす。]
[0054] 本明細書で使用する限り、「Ｒａｆファミリーキナーゼ」という用語は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）を含むＲａｆキナーゼをさす。]
[0055] 本明細書で使用する限り、「式（Ｉ）の化合物」は、与えられた変数定義によって定義した一構造式（Ｉ）を有する任意の化合物であって、１個もしくは複数の多形体およびそれらの混合物を含む非結晶形および結晶形を含む化合物を意味する。１個もしくは複数の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物の場合には、その化合物は、ラセミ混合物、または１個もしくは複数の異性体が濃縮された立体異性体もしくは純粋立体異性体の形であってよく、その鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。そのような実施形態では、「式（Ｉ）の化合物」には、ラセミ形、および濃縮鏡像異性体もしくは純粋鏡像異性体、およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性的に濃縮された化合物もしくは純粋化合物は、存在する主な異性体に従って、＋、−、Ｒ、Ｓ、ｄ、ｌ、ＤおよびＬという名称を含む従来の命名法を使用して名づけられよう。本発明化合物が、アルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性も生じうる。そのような実施形態では、「式（Ｉ）の化合物」に本発明化合物の個々の立体異性体が含まれ、それらは従来のシス／トランス命名法を使用して表示されよう。また、式（Ｉ）の化合物が、式に示される以外の互変異性体で存在することもあり、代替の互変異性体も「式（Ｉ）の化合物」内に含まれることは理解されよう。]
[0056] 本明細書で使用する限り、「本発明化合物」は、（先に定義した）式（Ｉ）の化合物を意味し、本明細書に記載した式（formla）（Ｉ）の任意の下位一般式の化合物を含み、その化合物とは、任意のバージョン、すなわち、遊離塩基または製薬上許容されるその塩のことである。任意のバージョンとして化合物は、非結晶形もしくは結晶形、特定の多形、水和物（例えば、モノ−、ジ−およびヘミ−水和物）を含む溶媒和物、および様々な形態の混合物を含む任意の形態であってよい。]
[0057] 中間体も塩として存在しうる。中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物または製薬上許容されるその塩を意味する。]
[0058] 本明細書で使用する「アルキル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルキル」の例には、それだけには限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。同様に、「アルキレン」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、１〜８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝状二価炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルキレン」の例には、それだけには限らないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが含まれる。]
[0059] 本明細書で使用する限り、「アルケニル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、２〜８個の炭素原子と、少なくとも一個、そして３個までの炭素炭素間二重結合を有する直鎖もしくは分枝状炭化水素鎖をさす。本明細書で使用する「アルケニル」の例には、それだけには限らないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。]
[0060] 本明細書で使用する限り、「シクロアルキル」という用語は、異なる原子数が記載されていなければ、３〜８個の炭素原子を有し、縮合系およびスピロ系を含む飽和単環式炭素環または飽和二環式炭素環をさす。一実施形態では、「シクロアルキル」は、異なる数が記載されていなければ、３〜８個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環をさす。「シクロアルキル」には、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、置換および非置換Ｃ３−６シクロアルキルが含まれる。]
[0061] 「ハロ」および「ハロゲン」という用語は同義であり、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。]
[0062] 本明細書で使用する限り、「ハロアルキル」は、１個もしくは複数のハロゲン原子、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードによって置換されている先に定義したアルキルをさす。ハロアルキル基が８個未満の炭素原子を有する場合、その基の炭素原子数は、例えば「ハロＣ１−３アルキル」と示し、これは、そのハロアルキル基が１、２もしくは３個の炭素原子を有することを示す。本明細書で使用するハロアルキルの例には、それだけには限らないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルなどが含まれる。]
[0063] 「オキソ」という用語は、炭化水素環（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）の炭素原子、または複素環式またはヘテロアリール環のＣ、ＮまたはＳに直接結合し、酸化物、Ｎ−酸化物、スルホンおよびスルホキシドをもたらす基＝Ｏをさす。]
[0064] 本明細書で使用する限り、「アリール」という用語は、芳香族単環式炭素環基、芳香族縮合二環式炭素環基、および芳香環と非芳香環を含む二環式縮合炭素環基をさし、それぞれは記載した炭素原子数を有する。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のアリール基を含む全ての実施形態で、アリール基は、同じでも、または異なってよく独立して選択される。特定のアリール基の例には、それだけには限らないが、フェニル、インデニルおよびナフチルが含まれる。]
[0065] 本明細書で使用する限り、「複素環（heterocycle）」および「複素環式（heterocyclic）」という用語は、同義であり、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基、および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、スピロ系は（異なる員数が記載していなければ）７〜１２員である。単環系、二環系およびスピロ系は、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個を含む。一実施形態では、「複素環」および「複素環式」は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個を含む。複素環が６員またはそれ以下の実施形態では、そのような実施形態には７〜１２員のスピロ系が含まれないことは明らかである。複素環が２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む全ての実施形態では、そのヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が２個もしくはそれ以上の複素環基を含む全ての実施形態では、その複素環基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。特定の複素環基の例には、それだけには限らないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが含まれる。]
[0066] 本明細書で使用する限り、「Ｎ−複素環」という用語は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基、縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、スピロ系は（異なる員数が記載していなければ）７〜１２員である。単環系、二環系およびスピロ系は、少なくとも一個のＮと、任意により、異なる追加のヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含む。一実施形態では、「Ｎ−複素環」は、単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式飽和もしくは不飽和非芳香族基をさし、それぞれ（異なる員数が記載していなければ）４〜１０員であり、少なくとも一個のＮと、任意により、異なる追加のヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含む。Ｎ−複素環が、６員またはそれ以下の実施形態では、そのような実施形態が７〜１２員のスピロ系を含まないことは明らかである。「追加のヘテロ原子」は、Ｎ−複素環で既に明記したＮに追加される１もしくは２個のヘテロ原子を意味する。複素環が、追加のヘテロ原子を１個もしくは複数含む全ての実施形態では、ヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のＮ−複素環基を含む全ての実施形態では、Ｎ−複素環基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。Ｎ−複素環の例には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。]
[0067] 本明細書で使用する限り、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基および芳香環と非芳香環を有する縮合二環式基をさし、それぞれ、（異なる員数が記載していなければ）５〜１０員であり、異なるヘテロ原子数が記載されていなければＮ、ＯおよびＳから選択した１、２、３、または４個のヘテロ原子（特に１、２もしくは３個）を含む。ヘテロアリールが、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む全ての実施形態では、ヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のヘテロアリール基を含む全ての実施形態では、ヘテロアリール基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。特定のヘテロアリール基の例には、それだけには限らないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリン、インダゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ベンゾジチアン、ベンゾキサジン、ベンゾピペリジンおよびベンゾピペラジンが含まれる。]
[0068] 本明細書で使用する限り、「Ｎ−ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式基、芳香族縮合二環式基、および芳香環と非芳香環を有する縮合二環式基をさし、それぞれ、（異なる員数が記載していなければ）５〜１０員であり、少なくとも一個のＮと、任意により異なるヘテロ原子数が記載されていなければ、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１、２もしくは３個（特に１もしくは２個）の追加のヘテロ原子を含む。「追加のヘテロ原子」は、Ｎ−ヘテロアリール環で、既に明記したＮに追加される１、２もしくは３個のヘテロ原子を意味する。ヘテロアリールが、追加のヘテロ原子を１個もしくは複数含む全ての実施形態では、ヘテロ原子は、同じでも、または異なってよく、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されている。式（Ｉ）の化合物が、２個もしくはそれ以上のＮ−ヘテロアリール基を含む全ての実施形態では、Ｎ−ヘテロアリール基は、同じでも、または異なってよく、独立して選択される。Ｎ−ヘテロアリールの例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリン、ベンゾピペリジンおよびベンゾピペルジン（benzopiperzine）が含まれる。]
[0069] 本明細書で使用する限り、複素環基およびヘテロアリール基と関連する「員数」（およびその変形、例えば「員」）という用語は、炭素およびヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む総環原子数をさす。従って、６員複素環の一例はピペリジンであり、６員ヘテロアリール環の一例はピリジンである。]
[0070] 本明細書で使用する限り、「任意に置換されている」という用語は、非置換基または環（例えば、シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリール環）、および１個もしくは複数の明記した置換基で置換したそのような環を意味する。]
[0071] 本発明は、式（Ｉ）の化合物および製薬上許容されるその塩を提供する：]
[0072] 〔式中、
Ｙは、ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉから選択される部分であり、]
[0073] ［式中、
ａは、０、１、２もしくは３であり、
各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−Ｒ５−ＣＮから独立して選択され、
ｆは、０、１もしくは２であり、
Ｑ１は、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−であり、
環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールであり、
ｂは、０もしくは１であり、
Ｗ１は、ＯまたはＳであり、
Ｑ２は、結合または−Ｎ（Ｈ）−である］
ｃは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、−Ｒ５−シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ５−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択され、
［その場合、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ＳＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２からそれぞれ独立して選択した１もしくは２個の置換基によって、前記シクロアルキルのそれぞれは任意に置換されている］
ｄは、０、１もしくは２であり、
各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、
各Ｐｈは、同一かもしくは異なり、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている独立したフェニルであるが、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｈｅｔは、同一かもしくは異なり、かつ４〜６員の複素環から独立して選択され、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンであり、
環Ｂは、フェニル、９〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、および９〜１０員のヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、
［その場合、環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択された場合、
ｅは０、１、２もしくは３であり、そして
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、そして
環Ｂが、９〜１０員のアリールまたは９〜１０員のヘテロアリールである場合、
ｅは０、１もしくは２であり、
各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている］
各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環またはヘテロアリールであり、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつそれぞれ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、
Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環および５〜７員のヘテロアリールから選択され、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１もしくは２個の追加の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルからそれぞれ独立して選択され、
各Ｒ６および各Ｒ７は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである〕。]
[0074] 本発明化合物は、いくつかの可能な置換基または基を表すための変数を使用する従来方式で記載されている。本明細書に記載した変数の元の特定の好ましい定義は、式（Ｉ）の化合物、本発明化合物、および本明細書に記載した式（Ｉ）の下位一般式に等しく当てはまる。簡潔にするために、以下の記述は、一般的には、全ての化合物というより「本発明化合物」をさす。本発明化合物が、下位一般式を含む全ての式（Ｉ）の化合物を包含するからである。本発明化合物を説明するのに使用した変数の定義は、通常の熟練有機化学者が有する知識に照らして選択され、そのような化学者が、明らかに操作不能もしくは不安定と考える実施形態は回避されることは理解されるものとする。例えば、当業の有機化学者であれば、部分、例えば、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｆ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＮＨ２などによって、潜在的に不安定なアセタール、アミナールまたはイミニウムイオンがもたらされることは理解されよう。そのようなものとして、そうした実施形態を回避する方式で変数は定義されるというように、本発明は理解されよう。そのようなものとして、そのような実施形態を回避するな方式で変数が定義されるというように、本発明は理解されるべきである。]
[0075] 参照しやすいように、式（Ｉ）の部分は、本明細書では「頭」部または「テイル」部と呼ばれる場合もある。部分Ｙによって置換されたフェニルは「頭」部を定義し、「テイル」部を以下の図のボックスによって示す。]
[0076] 部分Ｙの定義について考慮し、次式によって本発明の範囲内の化合物を図示する。]
[0077] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
上記式（Ｉ−ｉ）の化合物の具体的な２実施形態は、式（Ｉ−ｉ−ａ）および（Ｉ−ｉ−ｂ）として図示されよう。]
[0078] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
Ｙが部分（ｉ）であると定義した本発明化合物を最初に考慮して、（Ｒ１）ａのａが０、１もしくは２である特定の実施形態を定義する。]
[0079] （Ｙの定義に関わりなく）ａが１、２もしくは３である本発明化合物のそうした実施形態では、各Ｒ１は、任意の好適な炭素またはヘテロ原子を通じて、フェニルまたは環Ａ１と結合しうる（例えば、Ｎ−メチルまたはＮ−酸化物が得られる）。ａが１、２もしくは３のいずれかである、ある実施形態では、 各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、 各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、アルキルハロアルキルおよび−ＯＲ６または任意のそのサブセットから独立して選択される。Ｒ１を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、ｔｏＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３）、およびＣＮが含まれる。好ましい実施形態の一例では、 各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３または任意のそのサブセットから独立して選択されている。好ましい一実施形態では、各Ｒ１はＦである。]
[0080] Ｙが部分ｉである本発明化合物の具体的一実施形態では、ａは０であり、従って頭部の末端フェニルは置換されていない。]
[0081] 上記式（Ｉ−ｉｉ）の化合物の４個の具体的実施形態は、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）と、（Ｉ−ｉｉ−ｄ）として図示されよう。]
[0082] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
式（Ｉ−ｉｉ−ａ）および（Ｉ−ｉｉ−ｃ）によって定義する、すなわち、部分ｉｉのＷ１がＯである本発明化合物は、一般的に式（Ｉ−ｉｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉｉ−ｄ）の化合物よりも好ましい。]
[0083] Ｙが部分ｉｉである本発明化合物［すなわち、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉ−ｄ）を含む式（Ｉ−ｉｉ）によって定義する化合物］によって、（Ｒ１）ａのａが０、１もしくは２である特定の実施形態が定義される。ａが０または２である特定の実施形態を定義する。特定の一実施形態では、ａは０である。別の特定の実施形態では、ａは１である。好ましい実施形態では、ａは２である。好ましい一実施形態では、本発明化合物は、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）によって定義され、ａは２である。]
[0084] Ｙが部分ｉｉであり、ａが１、２もしくは３のいずれかである、ある実施形態では、 各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。Ｙが部分ｉｉであり、Ｒ１が−ＯＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であるような実施形態では、環Ａ１がヘテロアリールある場合、本発明化合物には、ヘテロアリール環Ａ１が、オキソによって置換されている互変異性体が含まれることが理解されよう。具体的一実施形態では、 各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、アルキルハロアルキルおよび−ＯＲ６または任意のそのサブセットから独立して選択されている。Ｒ１を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）アルキル（例えば、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３）、およびＣＮが含まれる。Ｙが部分ｉｉであり、ａが１、２もしくは３である好ましい実施形態の一例では、 各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３または任意のそのサブセットから独立して選択されている。好ましい一実施形態では、ａは１もしくは２であり、各Ｒ１はＦである。]
[0085] 部分ｉｉの]
[0086] を本明細書では「環Ａ１」と称する。環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される。環Ａ１は、環Ａ１の任意の好適な炭素またはヘテロ原子を通じて、（ｂが１である場合）メチレン、または−Ｃ（Ｗ１）−と結合しうる。一実施形態では、環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールから選択される。具体的一実施形態では、環Ａ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のＮ−ヘテロアリールから選択される。一実施形態では、環Ａ１は、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである。別の特定の実施形態では、環Ａ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有する５〜６員のＮ−ヘテロアリールである。]
[0087] 環Ａ１を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾジオキサニル、または任意のそのサブセットが含まれる。一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニルおよびベンゾジオキサニル、または任意のそのサブセットから選択される。一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシル、フェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジニル、または任意のそのサブセットから選択される。具体的一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシル、シクロプロピル、チオフェニル、ピロリル、フェニル、およびピリジニルまたは任意のそのサブセットから選択される。]
[0088] 特定の一実施形態では、環Ａ１は、シクロヘキシルである。具体的一実施形態では、環Ａ１は、チオフェニルである。別の特定の実施形態では、環Ａ１はピリジニルである。好ましい一実施形態では、環Ａ１はフェニルである。]
[0089] 本発明化合物の特定の一実施形態を式（Ｉ−ｉｉ−１）によって例示する。]
[0090] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
そのような本発明化合物の好ましい一実施形態は、構造式（Ｉ−ｉｉ−１）（式中、ｂは０であり、Ｗ１はＯであり、両Ｒ１はＦである）を有する。]
[0091] 別の特定の実施形態には式（Ｉ−ｉｉ−２）の化合物が含まれる。]
[0092] ［式中、変数は全て、先に定義した通りである］
そのような本発明化合物の好ましい一実施形態は、構造式（Ｉ−ｉｉ−２）（式中、ｂは０であり、Ｗ１はＯであり、Ｒ１はＦである）を有する。]
[0093] 別の特定の実施形態には、式（Ｉ−ｉｉ−３）の化合物が含まれる。]
[0094] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］式（Ｉ−ｉｉ−３）によって図示する具体的一実施形態では、Ｒ１はＦである。]
[0095] 本発明化合物の他の特定の実施形態には、以下のものが含まれる。]
[0096] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
Ｙが部分ｉｉｉである本発明化合物を考慮すると、上記式（Ｉ−ｉｉｉ）の化合物の４個の具体的実施形態は、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）として図示しうる。]
[0097] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）と（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）によって定義した本発明化合物、すなわち部分ｉｉｉのＷ１がＯである本発明化合物は、式（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）の化合物よりも一般的に好ましい。式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）と式（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）によって定義した本発明化合物間では、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）の化合物が一般的に好ましい。]
[0098] Ｙが部分ｉｉｉである本発明化合物［すなわち、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）を含む式（Ｉ−ｉｉｉ）によって定義した化合物］については、（Ｒ１）ａのａが０、１もしくは２である特定の実施形態を定義する。ａが０または２である、より特定の実施形態を定義する。特定の一実施形態では、ａは０である。別の特定の実施形態では、ａは１である。好ましい実施形態では、ａは２である。好ましい一実施形態では、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）によって本発明化合物を定義するが、ａは２である。]
[0099] Ｙが部分ｉｉｉであり、ａが１、２もしくは３のいずれかである実施形態では、特定であり好ましいＲ１の実施形態は、Ｙが部分ｉｉである化合物について先に記載したものと同じものである。]
[0100] 本発明化合物の特定の一実施形態を式（Ｉ−ｉｉｉ−１）によって図示する。]
[0101] ［式中、変数は全て、本明細書で定義した通りである］
そのような本発明化合物の好ましい一実施形態は、Ｑ２が結合であり、Ｗ１がＯであり、ａが２であり、両Ｒ１がＦである構造式（Ｉ−ｉｉｉ−１）を有する。]
[0102] ここで、全ての本発明化合物［本明細書に記載した全ての式（Ｉ）の化合物および下位式を含む］について、本発明化合物では、ｃは０、１もしくは２である。特定の実施形態では、ｃは０もしくは１であり、より好ましくは０である。ｃが０である実施形態では、内側のフェニルは置換されていない。分かりやすくするために、式（Ｉ）で（Ｒ２）ｃによって示されているように、任意で置換されているフェニル環を、本明細書ではしばしば「内側フェニル」と呼ぶ。]
[0103] ｃが１もしくは２であるある実施形態では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。ｃが１もしくは２である具体的一実施形態では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロおよびアルキル、より好ましくはハロ、特にＦまたはＣｌから独立して選択されている。好ましい実施形態の一例では、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、ハロ（特にＦまたはＣｌ）、アルキル（特にメチル）、または−Ｏ−アルキル（特に−ＯＣＨ３）、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。]
[0104] 好ましい一実施形態では、ＷがＳである本発明化合物を定義する。別の実施形態では、ＷがＯである本発明化合物を定義する。]
[0105] 一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、または任意のそのサブセットから選択される。具体的一実施形態では、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７から選択される式（Ｉ）の化合物を定義する。一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔおよび−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７から選択される。一実施形態ではＲ３はＨである。一実施形態ではＲ３は、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔであり、その際、Ｒ６は好ましくはＨである。一実施形態では、Ｒ３は、アルキル、−Ｒ５−ＯＲ６、および−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６から選択される。好ましい実施形態の一例では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ３−６シクロアルキル、または任意のそのサブセットである。好ましい実施形態の別の例では、Ｒ３は、アルキル、特に分枝アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。]
[0106] （Ｒ３の定義に使用された）Ｐｈは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２、または任意のそのサブセットから選択された置換基によって、任意に１、２もしくは３回置換されているフェニルをさす。Ｐｈが、２または３個の置換基により置換されている全ての実施形態では、置換基は、同じでも、または異なってよく、前記リストからそれぞれ独立して選択される。]
[0107] Ｈｅｔ（Ｒ３の定義およびＲ３を定義する基に使用されるもの、例えば、−Ｒ５Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔなど）は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている４〜６員の複素環をさし、その置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２、または任意のそのサブセットからそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、Ｒ３の定義およびＲ３を定義する基のＨｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有し、かつ上記のように任意に置換されている４〜６員のＮ−複素環である。具体的一実施形態では、Ｈｅｔは、追加のヘテロ原子を含まず、上記のように任意で１個の置換基を含む４〜６員のＮ−複素環である。一実施形態では、Ｈｅｔは、任意に置換されているモルホリニル、ピロリジニル、ピペルジニル（piperdinyl）、アゼチジニル、ピペルジニル（piperzinyl）、チオモルホリニル、または任意のそのサブセットから選択され、その際、任意選択の置換基は上記の通りである。具体的一実施形態では、Ｒ３の定義およびＲ３を定義する基のＨｅｔは、ピロリジニルである。具体的一実施形態では、Ｒ３は、ピロリジンである。]
[0108] 一実施形態では、ｄは０もしくは１である。具体的一実施形態では、ｄは１である。好ましい実施形態では、ｄは０である。]
[0109] ｄが１もしくは２である、ある実施形態では、各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６および−ＣＮ、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。具体的一実施形態では、各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、ハロおよびアルキルから独立して選択され、より好ましくはアルキルである。好ましい実施形態の一例では、各Ｒ４はアルキル（特にメチル）である。]
[0110] 式（Ｉ）の]
[0111] を本明細書では「環Ｂ」と称する。環Ｂは、フェニル、９〜１０員の（特に二環式縮合）アリール、５〜６員のヘテロアリールおよび９〜１０員の（特に二環式縮合）ヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有する。環Ｂは、環Ｂの任意の好適な炭素またはヘテロ原子を通じて−Ｎ（Ｈ）−と結合しうる。環Ｂを定義する具体的な基には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロインデニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソラニル、または任意のそのサブセット。]
[0112] 好ましい実施形態の一例では、環Ｂはフェニルである。]
[0113] 別の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである。好ましい一実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有する５〜６員のＮ−ヘテロアリールである。環Ｂが５〜６員のヘテロアリールである具体例には、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。好ましい実施形態の一具体例では、環Ｂはピリジニルである。]
[0114] 別の実施形態では、環Ｂは９〜１０員のアリール、特にインデニルまたはナフチルである。]
[0115] 別の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個、より好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する９〜１０員の二環式縮合ヘテロアリールである。具体的一実施形態では、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有する９〜１０員の二環式縮合Ｎ−ヘテロアリールである。環Ｂが９〜１０員の二環式縮合ヘテロアリールである具体例には、ベンゾピペリジニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾフラニルおよびベンゾジオキサニルが含まれる。特定の実施形態の一具体例では、環Ｂはベンゾピペリジニルまたはベンゾモルホリニルである。]
[0116] 置換基Ｚは、環Ｂの任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子を通じて環Ｂと結合しうる。しかし、通常の技術を有する有機化学者が、明らかに不安定もしくは操作不能と考えるであろう実施形態を回避するために、環Ｂの定義に照らして、部分Ｚは定義されると理解すべきである。例えば、環Ｂがヘテロアリールであり、ｅが０ではなく、Ｚが環Ｂのヘテロ原子に結合しているような実施形態では、次いでＺは、環Ｂのヘテロ原子と結合するのに好適な炭素またはヘテロ原子を介して環Ｂと結合する部分として定義される。従って例えば、環Ｂがヘテロアリールであり、Ｚが環ＢのＮと結合する場合、Ｚは、環ＢのＮと結合できる部分として定義され、従ってそのような実施形態では、Ｚは、例えばハロではないであろう。環ＢのＮと結合するのに好適なＺ部分は、当業者には明らかであり、それだけには限らないが、Ｈ、アルキル（例えば、Ｎ−メチル）およびオキソ（例えば、Ｎ−オキシド）が含まれる。]
[0117] 環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択される場合、ｅは０、１、２もしくは３である。ｅが０である場合、環Ｂは置換されていない。環Ｂがフェニルまたは５〜６員のヘテロアリールである一実施形態では、ｅは１、２もしくは３である。環Ｂがフェニルである実施形態では、ｅは一般的に１、２もしくは３であり、より好ましくは１もしくは２、最も好ましくは２である。環Ｂが、ピリジニルなどの５〜６員のヘテロアリールである実施形態では、ｅは特に１もしくは２、より好ましくは１である。]
[0118] 環Ｂが、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１、２もしくは３である実施形態では、各Ｚは、同一かもしくは異なり、以下のものから独立して選択されている：
ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６（例えば、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６）、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２。]
[0119] 一実施形態では、各Ｚは、同一かもしくは異なり、以下のものから独立して選択されている：
ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６（例えば、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６）、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、および−Ｒ５−ＣＮ、または任意のそのサブセット。]
[0120] この特定の実施形態のＨｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ任意に置換されている。]
[0121] 具体的一実施形態では、各Ｚは、同一かもしくは異なり、以下のものから独立して選択されている：
ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、および−ＣＮ、または任意のそのサブセット。]
[0122] この特定の実施形態のＨｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ任意に置換されている。]
[0123] ｅが２である具体的一実施形態では、１個のＺはメタ位にあってハロ、特にＦである。図について、以下の実施例は、メタ位に結合した１個のＺ基を示すが、その際、環Ｂがフェニルであり、ｅ’が１であり、残りのＺ基と他の変数は全て、本明細書で定義した通りである。]
[0124] 以下のように環Ｂがピリジニルである場合、実施形態をさらに図示しうる。]
[0125] ［式中、ｅ’が１であり、残りのＺ基および他の変数は全て、本明細書で定義した通りである］
環Ｂがフェニルであり、ｅが１である別の特定の実施形態では、Ｚは以下に図示するようにメタ位にある。]
[0126] 環Ｂがピリジニルであり、ｅが１である特定の実施形態では、Ｚは以下に図示するようにパラ位にある。]
[0127] 具体的一実施形態では、環Ｂは、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２、または３個有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅは１、２もしくは３、特に１もしくは２であり、各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２および−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、または任意のそのサブセットから独立して選択されている。この実施形態のＨｅｔ２およびＨｅｔ３は、任意に置換されている。]
[0128] 環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは２であり、１個のＺはハロであり、他方のＺは−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２および−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の特定の一変形では、ハロはメタ位にあり、残りのＺはパラ位にある。]
[0129] 環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは２であり、１個のＺはＦであり、他方のＺはＨｅｔ２である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の一具体例は、以下のように図示しうる。]
[0130] ［式中、この例のＨｅｔ２は、置換ピペラジンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは２であり、１個のＺはＦであり、他方のＺは−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２または−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。これらの実施形態のそれぞれの一具体例は、以下のように図示しうる。]
[0131] ［式中、図示した例のＨｅｔ２は、非置換ピロリジンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂがフェニルである一実施形態では、ｅは１であり、Ｚは−Ｒ５−Ｈｅｔ２である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の一具体例は以下のように図示しうる。]
[0132] ［式中、図示した例のＨｅｔ２は、非置換ピロリジンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂが５〜６員のヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である一実施形態では、ｅは１であり、ＺはＨｅｔ２である。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。この実施形態の一例は、以下のように図示しうる。]
[0133] ［式中、図示した例のＨｅｔ２は、非置換モルホリンであり、全ての変数は本明細書で定義した通りである］
環Ｂが５〜６員のヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である一実施形態では、ｅは１であり、Ｚは、Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７から選択される。この実施形態のＨｅｔ２は、任意に置換されている。環Ｂが５〜６員のヘテロアリール（例えば、ピリジニル）である一実施形態では、ｅは１であり、ＺはＨｅｔ２または−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２（式中、Ｈｅｔ２は、任意に置換されている）である。]
[0134] 環Ｂが、９〜１０員のアリールまたはヘテロアリール（典型的には二環式縮合アリールまたはヘテロアリール）である場合、ｅは０、１もしくは２であり、各Ｚは、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている。環Ｂが、二環式縮合９〜１０員のアリールまたはヘテロアリールである一実施形態では、ｅは０もしくは１である。具体的一実施形態では、ｅは０であり、従って環Ｂは置換されていない。一実施形態では、環Ｂは、９〜１０員の二環式縮合アリールまたはヘテロアリールであり、ｅは１であり、Ｚはハロ、Ｃ１−３アルキル、オキソまたは−ＯＣ１−３アルキルである。環Ｂが、９〜１０員の二環式縮合アリールまたはヘテロアリールである一実施形態では、ｅは１であり、Ｚは、アルキルおよびオキソ、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、オキソおよびＮ−オキシドから選択される。]
[0135] 以下は、Ｚを定義する基の具体例のリストである。以下の具体例では、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキレンであるが、下のある例では、不安定な種を回避するために、Ｒ５は、Ｃ２−４アルキレンであると理解すべきことは認めてもらえるであろう。Ｚを定義する基の具体例には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、
アルキル（例えば、ＣＨ３）、
ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、
Ｈｅｔ２（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する、５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリール、およびその置換変形体）
Ｒ５−Ｈｅｔ２（例えば、アルキル−モルホリン、アルキル−ピペリジン、アルキル−ピロリジン、およびその置換変形体）、
Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２（例えば、ピペルジニル（piperdinyl）−ピペリジンおよびその置換変形体）、
オキソ（例えば、Ｎ−オキシド、カルボニルまたはスルホニル）、
ＯＲ６（例えば、ＯＨ、ＯＣＨ３）、
Ｒ５−ＯＲ６（、例えば、（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６（例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、
ＯＨｅｔ２（例えば、Ｏ−ピペリジン、Ｏ−ピロリジンおよびその置換変形体）
Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２（例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−モルホリン、Ｏ−（ＣＨ２）２−ピロリジン、Ｏ−（ＣＨ２）２−ピペリジンおよびその置換変形体）、
Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、
Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、
Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、
Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、特にＳＯ２Ｒ６（例えば、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、
Ｒ５−ＳＯ２Ｒ６（例えば、ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ３および
（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３）、
ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３）
Ｒ５−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（、例えば、（ＣＨ２）２−ＳＯ２ＮＨ２）、
Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２）、
Ｎ（Ｈ）Ｈｅｔ２（例えば、Ｎ（Ｈ）−ピペリジン、Ｎ（Ｈ）−ピペラジンおよびその置換変形体）、
Ｎ（Ｈ）−Ｒ５−Ｈｅｔ２（例えば、ＮＨ−（ＣＨ２）３−ピペラジン−Ｎ−メチル）、
Ｎ（ＣＨ３）−Ｒ５−ＯＲ７（例えば、Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３）、
Ｎ（Ｈ）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２）、
Ｎ（ＣＨ３）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２）、ＣＮ、およびＲ５−ＣＮ（、例えば、（ＣＨ２）２ＣＮ）、
あるいは任意のそのサブセット。]
[0136] Ｚの定義では、各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環ヘテロアリール（heterocycle heteroaryl）であり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、その置換基は以下のものから選択されている：
ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮ。]
[0137] Ｈｅｔ２には、４〜１０員の複素環、および７〜１２員のスピロ系を含むスピロ系が含まれるが、その際、複素環およびスピロ系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２、または３個を含む。一実施形態では、Ｈｅｔ２は７〜１２員のスピロ系ではない。Ｈｅｔ２が、２または３個の置換基で置換されている全ての実施形態では、その置換基は、同一かもしくは異なり、かつ前記リストからそれぞれ独立して選択される。]
[0138] 一実施形態では、Ｈｅｔ２は、独立して複素環または５〜６員のヘテロアリールであり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ前記リストから選択した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている。]
[0139] 具体的一実施形態では、Ｈｅｔ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ前記リストから選択した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている複素環である。]
[0140] 一実施形態では、Ｈｅｔ２は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ前記リストから選択した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている５〜６員のヘテロアリールである。]
[0141] さらに一個の特定の実施形態では、Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ先に定義した置換基によって１、２もしくは３回任意に置換されている５〜６員の複素環である。]
[0142] 具体的一実施形態では、Ｈｅｔ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択した１個の追加のヘテロ原子を任意に有し、かつ先に定義した置換基によって１もしくは２回任意に置換されている５〜６員のＮ−複素環である。]
[0143] 本発明のある実施形態では、基Ｈｅｔ２は、置換されていない。Ｈｅｔ２が置換されているような実施形態では、その置換基が以下のものから選択されている特定の実施形態を定義する：
Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、およびＣ１−３アルキレン−ＣＮ、または任意のそのサブセット。]
[0144] より特定の実施形態では、Ｈｅｔ２の任意選択の置換基は、以下のものから選択される：
Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）およびＣ１−３アルキレン−ＣＮ、または任意のそのサブセット。]
[0145] Ｚの定義内のＨｅｔ２を定義する基の具体例には、それだけには限らないが、]
[0146] または任意のそのサブセットが含まれる。]
[0147] Ｚの定義のＨｅｔ３は、基Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２に使用される。Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環または５〜７員のヘテロアリールであり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルおよびＯ−Ｃ１−３アルキルから選択した１もしくは２個の置換基によって任意に置換されている。Ｈｅｔ３の置換基への言及は、Ｈｅｔ２に追加される任意選択の置換基をさすことは理解されるものとする。Ｈｅｔ３が、２個の置換基で置換されている全ての実施形態では、その置換基は、同一かもしくは異なり、かつ前記リストからそれぞれ独立して選択される。]
[0148] 一実施形態では、Ｈｅｔ３は、５〜６員の複素環または５〜６員のヘテロアリールであり、前記複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつＨｅｔ２に加えて、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−Ｃ１−３アルキルによって１もしくは２回任意に置換されている。]
[0149] より具体的には、一実施形態では、Ｚの定義のＨｅｔ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつＨｅｔ２に追加して、前記リストから選択した置換基によって１もしくは２回任意に置換されている５〜６員の複素環である。]
[0150] 本発明の一実施形態では、Ｚの定義のＨｅｔ３は、Ｈｅｔ２を除き置換されていない。]
[0151] 一実施形態では、Ｒ６およびＲ７が、同一かもしくは異なり、かつＨ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキル、または任意のそのサブセットからそれぞれ独立して選択されている本発明化合物を定義する。]
[0152] 本発明には、本明細書で先に定義した特定の基の全ての組合せおよびサブセットが含まれることは理解されよう。]
[0153] 本発明化合物の具体例には、以下の実施例に列挙した化合物、ならびに遊離塩基および遊離塩基バージョンとして例示した化合物の製薬上許容される塩、ならびに塩として例示した化合物の他の製薬上許容される塩が含まれる。]
[0154] 本発明の好ましい化合物は、以下のものから選択される：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
および製薬上許容されるその塩。]
[0155] 特定の本発明の好ましい化合物には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、および
Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、
および製薬上許容されるその塩。]
[0156] 式（Ｉ）の化合物は、製薬上許容されるその塩として使用できることは当業者なら理解されよう。式の（１）の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される（すなわち無毒の）無機もしくは有機酸または塩基から形成した従来の塩および四級アンモニウム塩が含まれる。代表的な塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩（メチルベンゼンスルホン酸塩）、トリエチオジド（triethiodide）、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。それ自体は製薬上許容されないシュウ酸体（oxalic）など他の塩は、本発明化合物を得る際の中間体として有用な塩の調製で有用である可能性があり、これらの本発明の別の態様を形成する。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、モノ−およびジ−塩酸塩を含む塩酸塩の形をとる。]
[0157] 式（Ｉ）の化合物などの化合物の製薬上許容される塩を調製する方法は、当技術分野で通常のことである。例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第５版,第１巻: Principles and Practiceを参照されたい。]
[0158] 当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物を調製する下記の方法では、ある種の中間体は、化合物の製薬上許容される塩の形であってよい。中間体の製薬上許容される塩を調製する方法は、当技術分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物など、他の化合物の製薬上許容される塩を調製する方法に類似する。]
[0159] 本発明化合物は、１種もしくは複数のキナーゼ、特に１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（「Ｒａｆ阻害薬」）および／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（すなわち、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４（「ＥｒｂＢ阻害薬」）を阻害すると考えられている。本発明化合物は、１種もしくは複数の他のキナーゼ、および特に他のチロシンキナーゼをも阻害しうる。本発明のある種の化合物は、Ｂ−Ｒａｆ（Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」）を阻害しうる。本発明のある種の化合物は、ＥｒｂＢ２（「ＥｒｂＢ２阻害薬」）を阻害しうる。本発明化合物は、ＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害薬である可能性があり、またはある場合には両方を阻害しうる。Ｂ−Ｒａｆ阻害薬を含むＲａｆ阻害薬、およびＥｒｂＢ２阻害薬を含むＥｒｂＢ阻害薬は、抗癌および抗腫瘍薬として有用と考えられることは十分に実証されている。例えば、上掲Davies (2002)、上掲Garnett (2004)、上掲Zebisch (2006)、上掲Normanno (2005)および上掲Hynes (2005)を参照されたい。これらのキナーゼ阻害薬の抗癌および抗腫瘍効果は、現在、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼおよび／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害と、細胞系の増殖および／または生存度が、Ｒａｆおよび／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼのキナーゼ活性に依存する細胞系に対するそのような阻害効果とによってもたらされると考えられいる。]
[0160] いくつかの本発明化合物は、Ｒａｆファミリーキナーゼ（「選択的Ｒａｆ阻害薬」）の選択的阻害薬であってよく、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの優先的阻害が、任意の数の他のキナーゼの優先的阻害よりも著しく大きい、例えば５倍またはそれ以上大きいことを意味する。本発明のある種の化合物は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ（「選択的ＥｒｂＢ阻害薬」）の選択的阻害薬であってよく、１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの優先的阻害が、任意の数の他のキナーゼの優先的阻害よりも著しく大きい、例えば５倍またはそれ以上大きいことを意味する。本発明のさらに他の化合物は、他のキナーゼよりも、ＲａｆファミリーキナーゼおよびＥｒｂＢファミリーキナーゼを選択的に阻害し（「選択的二重Ｒａｆ／ＥｒｂＢ阻害薬」）、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼおよび１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害が、任意の数の他のキナーゼの阻害よりも、それぞれ著しく大きい、例えば５倍またはそれ以上大きいことを意味する。]
[0161] しかし、本発明は、Ｒａｆファミリーキナーゼおよび／またはＥｒｂＢファミリーキナーゼの片方もしくは両方の選択的阻害薬である化合物に限定されず、むしろ明らかに本発明は、本発明のある種の化合物が、ＲａｆファミリーキナーゼおよびＥｒｂＢファミリーキナーゼ以外のキナーゼを含む複数のキナーゼに対して活性を有することを企図している。例えば、特定の本発明化合物は、それだけには限らないが、ＩＧＦＲ、ＩＲ、ＩＲＲ、Ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｍｅｔ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ａｌｋ５、オーロラＡおよびＢ、ＪＮＫ、Ｓｙｋ、ｐ３８、ＢＴＫ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、Ａｃｋ１、Ａｒg、ＢＬＫ、ＣＡＭＫ１δ、ＣＤＫ６、ＣＫ１、ｃＫｉｔ、ＣＳＫ、ＤＤＲ２、エフリン受容体、ＦＧＦＲ、Ｆｌｔ３、Ｆｍｓ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＨＩＰＫ２、Ｉｔｋ、ミンク、Ｍｎｋ２、ＰＡＫ３、ＰＫＣμ、ＰＫＤ２、ＰＴＫ５、Ｒｅｔ、Ｒｏｎ、ＳＩＫ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓを含む複数の他のキナーゼに対しても活性を保持しうる。特定の本発明化合物は、非選択的（unselective）または非選択的（non-selective）とみなすことができ、それらが、他のものよりも任意の特定のキナーゼに対して選択的であるとはみなされないことを意味する。]
[0162] 本明細書で使用する限り、Ｒａｆ阻害薬は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して、約６を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼ（例えば、A３７５P、Colo205、HT−29、SK−MEL−3、SK−MEL−28）を発現する一細胞系に対して、約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０を示す化合物である。特定の実施形態では、Ｒａｆ阻害薬は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０示す本発明化合物をさす。]
[0163] ＥｒｂＢ阻害薬は、下記ＥｒｂＢ阻害酵素アッセイの１個もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して、約６を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる、少なくとも一細胞系（例えば、BT474 またはBT474）に対して、約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０を示す化合物である。同様に、具体的一実施形態では、ＥｒｂＢ阻害薬は、下記ＥｒｂＢ阻害酵素アッセイの１個もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０示す本発明化合物である。]
[0164] 「二重Ｒａｆ／ＥｒｂＢ阻害薬」は、下記酵素阻害アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、および少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して、約６を超えるｐＩＣ５０を示し、ならびに下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系に対して、約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０、および下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して約５μMを超えない作用強度のＩＣ５０示す本発明化合物をさす。一実施形態では、「二重Ｒａｆ／ＥｒｂＢ阻害薬」は、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、および下記酵素阻害アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。]
[0165] 「Ｂ−Ｒａｆ阻害薬」は、下記Ｒａｆ阻害酵素アッセイの１種もしくは複数でＢ−Ｒａｆに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して、５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。「ＥｒｂＢ２阻害薬」は、下記ＥｒｂＢ阻害酵素アッセイの１個もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ／または下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系（例えば、ＥｒｂＢ２）に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。「二重Ｂ−Ｒａｆ／ＥｒｂＢ２阻害薬」は、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、および下記酵素阻害アッセイの１種もしくは複数でＢ−Ｒａｆに対して、約６．５を超えるｐＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを過剰発現させる少なくとも一細胞系（例えば、ＥｒｂＢ２）に対して、約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示し、かつ下記細胞増殖アッセイの１種もしくは複数で、変異したＢ−Ｒａｆキナーゼを発現する少なくとも一細胞系に対して約５００ｎＭを超えない作用強度のＩＣ５０を示す本発明化合物をさす。]
[0166] 本発明は、それを必要とする哺乳動物、例えばヒトにおいて、医療で使用するための化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物で数種の状態を治療する方法を提供し、その方法の全てが、本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む。本明細書に記載の方法は全て、哺乳動物、特にヒトに適用される。本明細書で使用する場合、治療法と関連して「治療（treatment）」または「治療（treating）」という用語は、既に罹患している対象において、明記した状態の緩和；状態の症状の除去または低減；状態の進行、侵襲、もしくは転移性伝播の緩徐または除去；および状態の再発の予防もしくは遅延をさす。本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、数種の状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。]
[0167] 特に、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）または少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）において、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）または少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態の治療方法であって、本発明化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。]
[0168] 別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）の調節、調整、結合または阻害に使用する化合物、ならびに哺乳動物において１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２）の調節、調整、結合または阻害に使用する化合物を提供する。本発明は、哺乳動物において少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）を調節、調節、結合、または阻害する方法、ならびに哺乳動物において少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２）を調節、調節、結合、または阻害する方法であって、それぞれが、本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法も提供する。「少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼを調節、調整、結合または阻害すること」は、細胞のシグナル伝達能の作用強度を阻害するために、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼの活性を調節、調整、結合または阻害すること、ならびに少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼの上流制御因子の過剰発現を調節、調整、結合または阻害することをさす。「少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを調節、調整、結合または阻害すること」は、細胞のシグナル伝達能の作用強度を阻害するために、少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの活性を調節、調整、結合または阻害すること、ならびに少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流制御因子の過剰発現を調節、調整、結合または阻害することをさす。]
[0169] 特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物において、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆ）、または１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターの不適切な活性、あるいは１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼ、または１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーター不適切な活性が介在する状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物で、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の不適切な活性が介在する状態を治療する方法であって、本発明化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。追加の態様では、本発明は、哺乳動物において、１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の不適切な活性が介在する状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する状態の一例には、新生物が含まれる。]
[0170] 「不適切な活性」は、特定の哺乳動物で、ＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼの活性であって、そのキナーゼまたはそのキナーゼの上流アクチベーターの予想される活性から外れている活性を意味する。Ｒａｆファミリーキナーゼの不適切な活性は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆの１個もしくは複数、あるいはＲａｆファミリーキナーゼの上流アクチベーターから生じうる。ＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性は、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２またはＥｒｂＢ４の１個もしくは複数、あるいはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターから生じうる。不適切なＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性は、例えば、活性の異常な上昇、あるいは、それぞれ、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性のタイミングおよび／または制御異常という形を取りうる。そのような不適切な活性は、例えば、タンパク質キナーゼ、上流アクチベーター、受容体またはリガンドの過剰発現または変異から生じる可能性があり、その対応するキナーゼまたは受容体の、不適切または無制御な活性化につながる。さらに、望ましくないＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性が、新生物などの異常な供給源に存在する可能性も考えられる。従って、活性が、それだけには限らないが、上流アクチベーター（例えば、活性化した変形体ＲａｓＧＴＰ加水分解酵素）または新生物を含む異常な供給源に由来する場合、ＲａｆファミリーキナーゼまたはＥｒｂＢファミリーキナーゼ活性のレベルを不適切と考えるような異常である必要はない。Ｒａｆファミリーキナーゼの変異または過剰発現の結果により生じたものではない不適切なＲａｆファミリー活性の一例では、Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素の不適切な活性が、前記Ｒａｓ ＧＴＰ加水分解酵素の変異または過剰発現から生じること、例えばＫＲａｓ２中のＧ１３Ｄ変異から生じることがあり、その不適切な活性は、Ｒａｆファミリー活性が介在するＭＡＰＫ経路を過剰に活性化させうる。]
[0171] 従って、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＢ−ＲａｆまたはＥｒｂＢ２）の変異、または１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＢ−ＲａｆまたはＥｒｂＢ２）の過剰発現、あるいは１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、または１種もしくは複数のＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により、直接的もしくは間接的に生じる状態の治療に使用する化合物を提供する。本発明は、それを必要とする哺乳動物で、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により直接的もしくは間接的に生じる状態を治療する方法であって、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。追加の態様では、本発明は、哺乳動物において、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により直接的もしくは間接的に生じる状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用を提供する。ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異またはＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現により直接的もしくは間接的に生じるような状態を含む、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼが介在する状態、および少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態、ならびに特に、１つまたは（one or）ＲａｆもしくはＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性が介在する状態は、当技術分野で公知であり、それだけには限らないが新生物が含まれる。]
[0172] 本発明化合物は、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害により減弱した状態の治療にも使用してよい。さらに、それを必要とする哺乳動物で、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害により減弱した状態を治療する方法であって、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法も提供する。哺乳動物において、Ｒａｆファミリーキナーゼ（特にＢ−Ｒａｆ）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害によって減弱した状態を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用も提供する。Ｒａｆファミリーキナーゼ（Ｂ−Ｒａｆを含む）の阻害、またはＥｒｂＢファミリーキナーゼ（特にＥｒｂＢ２）の阻害により減弱した状態には、それだけには限らないが新生物が以下のものが含まれる。]
[0173] 従って、本発明化合物は、哺乳動物において、新生物、特に感受性新生物（癌または腫瘍）の治療に使用してよい。本発明は、それを必要とする哺乳動物で、新生物、特に感受性新生物の治療方法も提供し、その方法は、本発明化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む。本発明は、哺乳動物において、新生物、特に感受性新生物を治療する薬物を調製するための本発明化合物の使用も提供する。本明細書で使用する「感受性新生物」は、キナーゼ阻害薬による治療に対して感受性の高い新生物、およびＲａｆ阻害薬もしくはＥｒｂＢ阻害薬による治療に対して感受性の高い特に新生物をさす。１種もしくは複数のＲａｆファミリーキナーゼの不適切な活性と関連性を有してきた新生物、特に、Ｒａｆファミリーキナーゼの変異、Ｒａｆファミリーキナーゼの過剰発現、あるいは上流アクチベーターのＲａｆファミリーキナーゼの変異、または上流アクチベーターのＲａｆファミリーキナーゼの過剰発現を示し、従ってＲａｆ阻害薬による治療に感受性が高い新生物は、当技術分野で公知であり、原発性および転移性腫瘍および癌を含む。Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC), the Wellcome Trust Sanger Institute, h ttp://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/および背景に引用されたような参照文献を参照されたい。１種もしくは複数のＥｒｂＢファミリーキナーゼの不適切な活性と関連性を有してきた新生物、特に、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの変異、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現、あるいはＥｒｂＢファミリーキナーゼの上流アクチベーターの変異、または上流アクチベーターのＥｒｂＢファミリーキナーゼの過剰発現を示し、従ってＥｒｂＢ阻害薬による治療に感受性が高い新生物は、当技術分野で公知であり、原発性および転移性腫瘍および癌を含む。背景に引用された参照文献を参照されたい。]
[0174] 本発明の範囲内の感受性新生物の具体例には、それだけには限らないが、以下のものが含まれる：
バレット腺癌、
胆道癌、
膀胱癌
乳癌、
子宮頚癌、
胆管癌、
神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍、
大腸癌を含む直腸結腸癌；
食道癌、
胃癌、
頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌、
白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌、
肝細胞癌、
小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌、
卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、
膵癌、
下垂体腺腫、
前立腺癌、
腎臓癌、
肉腫、
黒色腫を含む皮膚癌、
甲状腺癌、および
子宮癌。]
[0175] 従って、一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；食道癌、胃癌；頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌、または任意のそのサブセットを治療する方法であって、その哺乳動物に、本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。]
[0176] 本発明は、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；食道癌、胃癌；頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌、または任意のそのサブセットの治療に使用される式（Ｉ）の化合物も提供する。]
[0177] 本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物で、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；神経膠芽腫、星細胞腫（多形神経膠芽腫を含む）および上衣細胞腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍、ならびに二次的ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系外側に生じた腫瘍の中枢神経系への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸癌を含む直腸結腸癌；食道癌、胃癌；頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；白血病およびリンパ腫、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫および赤白血病を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌、または任意のそのサブセットを治療する薬物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。]
[0178] 当技術分野で公知なように、腫瘍は、腫瘍の第一部位もしくは原発部位から１個もしくは複数の他の身体組織または部位へ転移しかねない。特に、中枢神経系への転移（すなわち、二次的ＣＮＳ腫瘍）、特に脳への転移（すなわち脳転移）は、乳癌、肺癌、黒色腫、腎癌、および結腸直腸癌などの腫瘍および癌について十分に実証されている。本明細書で使用する限り、対象で「腫瘍」または「癌」を治療するための使用または方法と言う言葉には、原発性新生物、腫瘍または癌への使用および治療が含まれ、適切であれば、転移（すなわち転移性腫瘍増殖）への使用および治療も含まれる。]
[0179] 具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む乳癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む直腸結腸癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む黒色腫の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む非小細胞肺癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む卵巣癌の治療方法を提供する。具体的一実施形態では、本発明は、それを必要とする哺乳動物で、哺乳動物に本発明化合物の治療有効量を投与するステップを含む甲状腺癌の治療方法を提供する。]
[0180] 具体的一実施形態では、感受性新生物は乳癌であり、本発明は、哺乳動物において乳癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において乳癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は直腸結腸癌であり、本発明は、哺乳動物において直腸結腸癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において直腸結腸癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は黒色腫であり、本発明は、哺乳動物において黒色腫の治療に使用する化合物、および哺乳動物において黒色腫を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は、非小細胞肺癌であり、本発明は、哺乳動物において非小細胞肺癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において非小細胞肺癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は卵巣癌であり、本発明は、哺乳動物において卵巣癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において卵巣癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。別の実施形態では、感受性新生物は、甲状腺癌であり、本発明は、哺乳動物において甲状腺癌の治療に使用する化合物、および哺乳動物において甲状腺癌を治療する薬物を調製するためのそのような化合物の使用を提供する。]
[0181] 本発明化合物は、前記状態のそれぞれの治療に単独で使用することができ、またはある種の既存の化学療法、照射、生物薬または免疫療法薬（モノクローナル抗体を含む）およびワクチンに、付加的もしくは潜在的相乗効果を提供するために使用することができる。本発明化合物は、ある種の既存の化学療法および照射の有効性を回復するために、そしてある種の既存の化学療法および／または照射に対する感受性を高めるために使用しうる。]
[0182] 本明細書で使用する限り、「治療有効量」という用語は、それを投与する対象で、例えば、研究者または臨床医が求めている細胞培養、組織、系、哺乳動物（ヒトを含む）の生物学的もしくは医学応答を引き出すのに十分な本発明化合物の量を意味する。その用語は、本発明の範囲内で、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含む。例えば、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼまたは少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態を治療するための本発明化合物の治療有効量は、対象で状態を治療するのに十分な量である。同様に、感受性新生物を治療するための本発明化合物の治療有効量は、対象で特定の感受性新生物を治療するのに十分な量である。本発明の一実施形態では、本発明化合物の治療有効量は、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼまたは少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼを調節、調整、結合または阻害するのに十分な量である。より具体的に、そのような実施形態では、本発明化合物の治療有効量は、Ｂ−Ｒａｆおよび／またはＥｒｂＢ２キナーゼを調節、調整、結合または阻害するのに十分な量である。]
[0183] 本発明の化合物の正確な治療有効量は、いくつかの要因に依存する。本化合物には固有の変数があり、それだけには限らないが、分子量、標的キナーゼでの阻害活性、吸収性、生物学的利用能、体内での分布、組織浸透性、半減期、代謝、タンパク質結合、および排泄が含まれる。十分な割合で、そして十分な時間腫瘍に所望の効果があるように、標的キナーゼを阻害するためには、どれだけの用量の化合物を投与する必要があるかは、これらの変数によって決定される。一般的に、目標は、可能な限り長時間５０%以上の標的キナーゼを阻害することである。薬物曝露時間は、化合物の半減期、および投薬を中止する必要がある治療副作用のみによって制限される。投与する化合物の量は、それだけには限らないが、年齢、体重、併用医薬、および治療対象の健康状態、治療が必要な正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路を含む、患者および疾患に関する要因にも依存する。最終的には、用量は、担当内科医または獣医の裁量に任せられる。。典型的には、本発明化合物は、治療のために、一日につきレシピエント（哺乳動物）体重あたり０．０１〜３０mg/kgの範囲、より一般的には一日につき０．１〜１０mg/kg体重の範囲で与えられる。従って、少なくとも一種のＲａｆファミリーキナーゼまたは少なくとも一種のＥｒｂＢファミリーキナーゼが介在する状態を治療する７０ｋｇの成人に対しては、一日当たりの実際量は、通常１〜２０００mgとなり、この量を一日につき一回または複数回用量で与えてよい。投薬計画は、大きく異なってよく、本化合物の臨床経験に基づき決定し変化されよう。投薬計画全般は、連続的投薬（一日用量で）から間欠的投薬の範囲で使用しうる。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩の治療有効量は、遊離塩基として式（Ｉ）の化合物の治療有効量の比率として決定してよい。類似の投薬量が、上記の感受性新生物の治療に適切であることが想定される。]
[0184] 治療での使用において、本発明の化合物の治療有効量を、原料化学物質として投与することが可能な場合、それは、通常、医薬組成物または製剤の活性成分として存在する。従って、本発明は、さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。その医薬組成物には、さらに、一種または複数の製薬上許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤を含めてよい。担体、希釈剤および／または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で、許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、本発明の化合物と、一種または複数の製薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤とを混合するステップを含む医薬製剤の調製方法も提供される。]
[0185] 医薬製剤は、単位用量ごとに所定量の活性成分を含む単位用量形で提供しうる。そのような単位は、治療する状態、投与経路、および患者の年齢、体重、および状態に応じて、［遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）または塩として任意の形態で］本発明化合物を、例えば、０．５mg〜１g、好ましくは１mg〜７００mg、より好ましくは５mg〜１００mg含みうる。好ましい単位用量製剤は、一日用量、週用量、月用量、副用量、またはその好適な画分の活性成分を含むような単位用量製剤である。さらに、そのような医薬製剤は、当薬学技術分野で公知の方法のいずれかによって調製しうる。]
[0186] 医薬製剤は、任意の好適な経路、例えば、経口（カプセル、錠剤、液体充填カプセル、崩壊剤、即時放出、遅延放出および制御放出錠剤、経口条片、溶液、シロップ、頬口剤および舌下剤を含む）、経直腸、経鼻、吸息経路、局所経路（経皮を含む）、経膣または非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内または皮内経路を含む）による投与に適応させることができる。そのような製剤は、当薬学技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分と、担体、賦形剤または希釈剤とを組み合わせることによって調製しうる。一般的には、医薬製剤に使用する担体、賦形剤または希釈剤は、それらが本医薬組成物で送達される量において消費に安全とみなされることを意味する「無毒」であり、それがあまり反応せず、または活性成分の治療活性に対して望ましくない効果をもたらさないことを意味する「不活性」である。]
[0187] 経口投与に適応させた医薬製剤は、別個の単位、例えば、液体充填もしくは固体カプセル；即時放出、遅延放出または制御放出錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体溶液もしくは懸濁液；食用泡もしくはホイップ；水中油滴型液体乳濁液、油中水滴型液体乳濁液または、含浸ゲル条片など経口条片として提供しうる。]
[0188] 例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与には、活性薬物成分は、経口の製薬上許容される担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併用することができる。粉末は、好適な微細サイズに化合物を粉末化するステップ、および同様に粉末化した医薬用担体、例えば、澱粉またはマンニトールなどの食用炭水和物と混合するステップによって調製される。香味料、防腐剤、分散剤および着色料を存在させることができる。]
[0189] 固体カプセルは、上記混合粉と充填型ゼラチン鞘を準備することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを混合粉に加えた後、充填操作を行うことができる。カプセルを摂取する際に、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを加えて、医薬の利用能を改善することもできる。]
[0190] さらに、望ましい場合もしくは必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料；天然もしくは合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム；カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定はしないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、混合粉を準備するステップ、造粒ステップもしくは打砕ステップ、滑沢剤および崩壊剤を加えるステップ、および打錠ステップによって製剤化する。混合粉は、適切に粉末化した本化合物と、上記希釈剤もしくはベースと、および任意で、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば四級塩および／または、吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムとを混合することによって調製される。混合粉は、結合剤、例えば、シロップ、澱粉ペースト、アカディア粘液またはセルロース物質もしくはポリマー物質溶液によって湿潤化させるステップ、およびスクリーニングを通じて強制（forcing）するステップによって造粒することができる。造粒の代替法として、混合粉を打錠機にかけると、生成物は、顆粒に破砕された不完全形成された打砕物になる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって、錠剤形成ダイに固定されないように潤滑化することができる。次いで、潤滑化させた混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物は、造粒ステップまたは打砕ステップにかけることなく、直接、自由流動性不活性担体と混合し、錠剤に圧縮することもできる。封止セラックコート、糖もしくはポリマー物質コーティング、およびワックス光沢コーティングからなる、透明もしくは不透明な保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに色素を加え、様々な単位投薬量を識別することができる。]
[0191] 溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体は、所所定量の化合物を含むように単位用量形で調製することができる。溶液およびシロップは、好適な香味水溶液に化合物を溶解することによって調製できる一方で、エリキシルは、製薬上許容されるアルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、製薬上許容されるビヒクルに化合物を分散させることによって製剤化することができる。溶解剤および乳化剤、例えば、エトキシル化したイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、ペパーミント油などの矯味添加物、または天然甘味料、またはサッカリン、または他の人工甘味料などを加えることもできる。]
[0192] 適切であれば、経口投与用単位用量製剤はマイクロカプセル化することができる。その製剤は、放出が延長し、または維持されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋して調製することもできる。]
[0193] 本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小型単層膜小胞、大型単層膜小胞および多層膜小胞の形で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
本発明の化合物は、化合物分子を連結させる個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによっても送達しうる。化合物は、標的となり得る薬物担体として溶解性ポリマーに連結することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを含めてよい。さらに、化合物は、薬物の制御放出を可能にするのに有用な生分解性ポリマークラス、例えば、ポリセントル酸（polycentric acid）、ポルエプシロン（polepsilon）カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸塩、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーと連結することもできる。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）の化合物または製薬上許容されるその塩。〔式中、Ｙは、ｉ、ｉｉ、およびｉｉｉから選択される部分であり、［式中、ａは、０、１、２もしくは３であり、各Ｒ１は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−Ｒ５−ＣＮから独立して選択され、ｆは、０、１もしくは２であり、Ｑ１は、−ＣＨ２−または−ＳＯ２−であり、環Ａ１は、シクロアルキル、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜１０員のヘテロアリールであり、ｂは、０もしくは１であり、Ｗ１は、ＯまたはＳであり、Ｑ２は、結合または−Ｎ（Ｈ）−である］ｃは、０、１もしくは２であり、各Ｒ２は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、Ｗは、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、−Ｒ５−シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｐｈ、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ５−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７から選択され、［その場合、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、オキソ、Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ＳＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、およびＮ（Ｃ１−３アルキル）２からそれぞれ独立して選択した１もしくは２個の置換基によって、前記シクロアルキルのそれぞれは任意に置換されている］ｄは、０、１もしくは２であり、各Ｒ４は、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、各Ｐｈは、同一かもしくは異なり、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されている独立したフェニルであるが、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、各Ｈｅｔは、同一かもしくは異なり、かつ４〜６員の複素環から独立して選択され、該複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ３（Ｈ）、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３（Ｈ）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、およびＮＯ２からそれぞれ独立して選択され、各Ｒ５は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＣ１−４アルキレンであり、環Ｂは、フェニル、９〜１０員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、および９〜１０員のヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１、２もしくは３個有し、［その場合、環Ｂが、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択された場合、ｅは０、１、２もしくは３であり、そして各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｒ５−ＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｆＨｅｔ２、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−Ｒ５−ＣＮおよび−ＮＯ２から独立して選択され、そして環Ｂが、９〜１０員のアリールまたは９〜１０員のヘテロアリールである場合、ｅは０、１もしくは２であり、各Ｚは、同一かもしくは異なり、かつハロ、アルキル、オキソ、−ＯＲ６および−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択されている］各Ｈｅｔ２は、同一かもしくは異なり、かつ独立して複素環またはヘテロアリールであり、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつそれぞれ１、２もしくは３個の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、Ｃ１−３アルキレン−ＯＨ、オキソ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）２−ベンジル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−３アルキレン−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＮおよびＣ１−３アルキレン−ＣＮからそれぞれ独立して選択され、Ｈｅｔ３は、４〜７員の複素環および５〜７員のヘテロアリールから選択され、該複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有し、かつ１もしくは２個の追加の置換基によって任意に置換されており、該置換基は、同一かもしくは異なり、かつハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、およびＯ−Ｃ１−３アルキルからそれぞれ独立して選択され、各Ｒ６および各Ｒ７は、同一かもしくは異なり、かつ独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである〕
請求項2
Ｙが部分ｉである、請求項１に記載の化合物。
請求項3
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉ−ａ）または（Ｉ−ｉ−ｂ）の化合物である、請求項１または２に記載の化合物。
請求項4
ａが、０、１もしくは２である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
請求項5
各Ｒ１が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮから独立して選択されている、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
請求項6
Ｙが、部分ｉｉである、請求項１に記載の化合物。
請求項7
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ−ｃ）、または（Ｉ−ｉｉ−ｄ）の化合物である、請求項１または６に記載の化合物。
請求項8
ａが、０または２である、請求項１および６〜７のいずれかに記載の化合物。
請求項9
各Ｒ１が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮから独立して選択されている、請求項１および６〜８のいずれかに記載の化合物。
請求項10
環Ａ１が、シクロアルキル、フェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである、請求項１および６〜９のいずれかに記載の化合物。
請求項11
環Ａ１がフェニルである、請求項１および６〜１０のいずれかに記載の化合物。
請求項12
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉｉ−１）の化合物である、請求項１および６〜１１のいずれかに記載の化合物。
請求項13
Ｙが部分ｉｉｉである、請求項１に記載の化合物。
請求項14
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｉｉｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉｉ−ｃ）および（Ｉ−ｉｉｉ−ｄ）の化合物である、請求項１または１３に記載の化合物。
請求項15
ａが、０または２である、請求項１および１３〜１４のいずれかに記載の化合物。
請求項16
各Ｒ１が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮおよびＲ５−ＣＮから独立して選択されている、請求項１および１３〜１５のいずれかに記載の化合物。
請求項17
ｃが、０もしくは１である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
請求項18
各Ｒ２が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮから独立して選択されている、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
請求項19
ＷがＳである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
請求項20
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ５−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ６、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
請求項21
Ｒ３が、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
請求項22
ｄが、０もしくは１である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
請求項23
各Ｒ４が、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７および−ＣＮから独立して選択されている、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
請求項24
ｄが０である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
請求項25
環Ｂが、フェニル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
請求項26
環Ｂがフェニルである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
請求項27
環Ｂがフェニルであり、かつｅが１もしくは２であり、または環Ｂが１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、かつｅが１である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
請求項28
環Ｂが、フェニルまたは１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１もしくは２であり、かつ各Ｚが、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−Ｒ５−ＯＲ６、−Ｏ−Ｒ５−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｆＲ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２Ｈｅｔ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｆＲ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、および−Ｒ５−ＣＮ、（式中、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、それぞれ独立して任意に置換されている）から独立して選択されている、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
請求項29
環Ｂが、フェニル、または１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１もしくは２であり、かつ少なくとも一個のＺがメタ位にあり、かつハロである、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
請求項30
環Ｂが、フェニル、または１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであり、ｅが１もしくは２であり、かつ各Ｚが、同一かもしくは異なり、ハロ、アルキル、Ｈｅｔ２、−Ｒ５−Ｈｅｔ２、Ｈｅｔ３−Ｈｅｔ２、オキソ、−ＯＲ６、−ＯＨｅｔ２、−Ｏ−Ｒ５−Ｈｅｔ２および−Ｏ−Ｒ５−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は任意に置換されている）から独立して選択されている、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
請求項31
環Ｂが、Ｎ、ＯおよびＳから選択したヘテロ原子を１もしくは２個有する９〜１０員のヘテロアリールである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
請求項32
環Ｂが、二環式縮合９〜１０員のアリールまたはヘテロアリールであり、ｅが０もしくは１であり、かつＺが、ハロ、Ｃ１−３アルキル、オキソまたは−ＯＣ１−３アルキルである、請求項１〜２４および３１のいずれかに記載の化合物。
請求項33
以下のものから選択される化合物および製薬上許容されるその塩：Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（２−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−（３−｛２−アミノ−５−［２−（｛３−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド−ギ酸Ｎ−［３−（２−アミノ−５−｛２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、Ｎ−［３−（２−（ジメチルアミノ）−５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（２−｛［４−（メチルオキシ）−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝ベンズアミド、Ｎ−［３−（５−｛２−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド、およびＮ−［３−（５−｛２−［（３−クロロ−４−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド。
請求項34
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物、ならびに製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
請求項35
さらに、化学療法剤を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
請求項36
それを必要とする哺乳動物で、感受性新生物の治療方法であって、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
請求項37
前記感受性新生物が、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌から選択される、請求項３６に記載の方法。
請求項38
前記感受性新生物が、乳癌、直腸結腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、および甲状腺癌から選択される、請求項３６に記載の方法。
請求項39
請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、全ての変数が請求項１に定義した通りであり、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）または（ＸＸＶＩ）の化合物と、［式中、Ｒ１０は、ハロまたはチオメチルであり、式（ＶＩＩＩ）のＹは、部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、かつ他の変数は全て、請求項１に定義した通りである］式（ＩＸ）のアニリン：とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む方法。
請求項40
請求項１および６〜３３のいずれかに記載の化合物（式中、Ｙは部分ｉｉまたは部分ｉｉｉであり、その際Ｑ２は−Ｎ（Ｈ）−であり、かつ他の変数は全て、請求項１に定義した通りである）調製する方法であって、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物（式中、環Ａ２は、フェニルまたは環Ａ１であり、ＬＧは好適な脱離基である）または式（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む方法。
請求項41
請求項１および６〜３３のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式（ＸＸＸＩ）の化合物と、好適なブロム化剤とを反応させ、続いてｉ）チオ尿素、ｉｉ）ホルムアミド、ｉｉｉ）アミド、ｉｖ）チオアミド、またはｖ）尿素、の１つと反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製するステップを含む方法。
請求項42
治療に使用するための請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
請求項43
哺乳動物（例えばヒト）において、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
請求項44
それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）を治療する薬物を調製するための請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
請求項45
それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）で、感受性新生物（例えば、バレット腺癌、胆道癌、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌；原発性ＣＮＳ腫瘍および二次的ＣＮＳ腫瘍を含む中枢神経系腫瘍；直腸結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌；白血病およびリンパ腫を含む血液癌；肝細胞癌；小細胞肺癌、非小細胞肺癌および扁平細胞肺癌を含む肺癌；卵巣癌、子宮体癌、子宮頚癌、膵癌、下垂体腺腫、前立腺癌、腎臓癌、肉腫；黒色腫を含む皮膚癌；甲状腺癌、および子宮癌）の治療に使用する請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。